被诊断出患有任何疾病都令人不安，但想象一下，您是世界上仅有的 30 个人患有这种疾病或至少患有某种特定形式的疾病。现在，想象一下这种疾病是 100% 致命的。这就是作为哥伦比亚大学和非营利性生物技术公司 n-Lorem 基金会之间一项新计划的一部分而接受治疗的肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 患者所面临的现实。

这些疾病——或疾病突变——被位于圣地亚哥的 n-Lorem 称为纳米罕见病，其任务是为这些受独特折磨的个体和其他类似个体寻找有效的治疗方法。

“制药或生物技术组织几乎没有商业动机去追求个性化治疗的发现和开发，”n-Lorem 首席开发官 Sarah Glass 博士说。告诉 BioSpace。 “2021 年 FDA 针对个性化反义寡核苷酸的指导文件为 n-Lorem 的非营利模式启用了这种非商业途径，这完全是出于通过嵌入与标准商业药物所需的相同质量水平来帮助患者的愿望。 。”

近年来，研究人员一致认为ALS是一种异质性疾病。这一点可以从对 2017 年批准的 Radicava 和 BrainStorm Cell Therapeutics 的NurOwn等药物反应良好的患者亚群得到证明，后者仍在为获得批准而进行艰苦的战斗。

Glass 说，提供 ALS 的笼统定义“几乎对 [患者] 造成伤害，因为该患者群体中有许多独特的个体。携带纳米罕见突变的 ALS 患者通常是全世界已知的少数——或者可能是唯一一个——具有这种突变的人之一。”

Lisa Stockman Mauriello 面临着类似的情况。由于 SOD1-ALS 中存在特别致命的 A5V 突变，Stockman Mauriello 引起了全国的关注，并重振了 ALS 社区，以争取扩大获得研究性治疗的机会。

Stockman Mauriello 正在争取获得由 Biogen 和 Ionis Pharmaceuticals 开发的实验性疗法 tofersen。Tofersen 是一种反义寡核苷酸 (ASO)，其靶向超氧化物歧化酶 1 (SOD1) 基因中的突变，该基因被认为是 SOD1-ALS 的遗传驱动因素，这是第二常见的遗传性或家族性 ALS 形式。此类别本身很少见，仅占所有 ALS 病例的 2%。最终， tofersen未能在 III 期达到终点，尽管 Stockman Mauriello 最终确实获得了该药物，但她于 2021 年 8 月死于疾病。

n-Lorem-Columbia 项目Silence ALS由医疗非营利组织 Target ALS 资助，专注于为纳米罕见的 ALS 患者开发个性化的实验性 ASO 药物。目前，已有八名患者被纳入该计划。这些患者患有 TDP-43 或 CHCHD10 的纳米罕见突变。

在第一种情况下，TDP-43 蛋白被错误地从细胞核中排出，使其无法执行基本功能，例如确保正确产生 mRNA，这会在受影响的神经细胞中产生混乱效应。CHCHD10 基因的突变在2014年被确定为 ALS 的遗传原因。虽然这一过程尚不清楚，但一些研究表明，这些突变会导致线粒体功能受损，线粒体是提供生存所需能量的细胞结构。然后，两者中都有单独的突变。  

“这些基因在 ALS 社区中广为人知。它们具有很好的特征，并已被研究界广泛研究。任何基因都可能发生独特的突变，n-Lorem 正在越来越多地了解 ASO 可以靶向的突变类型和基因，”Glass 说。“随着时间的推移，Silence ALS 合作伙伴关系将使迭代学习能够帮助更广泛的人群。”

她解释了 ASO 如何解决这些突变。

“这些是单链遗传物质的短片段，它们以序列特异性方式与 RNA 结合，从而改变目标 RNA 的行为和性能。ASO 可以针对特定的突变以及不同的变体，以独特地将该患者与其他人区分开来。” Glass 补充说，对于一些患者，可能需要将致病等位基因与正常等位基因区分开来。

ALS是一种进行性的神经退行性疾病。从诊断之日起，患者的预期寿命为 2-5 年。在此期间，他们将变得越来越瘫痪，失去行走、说话、进食、吞咽和呼吸的能力。Glass 分享说，这是 n-Lorem 与哥伦比亚大学的 Neil Shneider 合作开展这项计划的重要原因。

“时钟在滴答作响。合作的最大目标之一是真正提高效率，例如主动测序、获取患者细胞和其他要素，以加快我们开发个性化疗法的能力，”她说。  

这些效率之一是确保患者在疾病预后的早期阶段具有特征。然后，最终的最终目标将是“最终到达我们可以尝试先发制人的地方，当已知特定突变的自然史时，几乎能够在出现症状之前开发这些 ASO。” 

Glass 分享说，有“成千上万”的纳米罕见疾病和患有纳米罕见突变的患者。除了 ALS，n-Lorem 主要专注于帮助患有其他神经退行性疾病以及患有严重神经发育、眼科和肾脏疾病的患者。她解释说，该基金会之所以专注于神经系统，是因为它主要是从遗传学的角度对患者进行诊断。

“基因检测和基因组测序在罕见的神经疾病领域变得越来越普遍，许多神经学家越来越意识到个体化治疗的潜力。这反映在 n-Lorem 发现 ASO 的许多患者主要受到神经系统表现的影响。” 格拉斯说。她澄清说，n-Lorem 也已经在为患有其他器官系统疾病的患者开发 ASO，并将继续扩大它可以帮助的患者范围。 

一段时间以来，人们已经理解个性化医疗是治疗未来的方式，而像这样的举措反映了这种情绪。

“随着基因测序变得越来越普遍，越来越多的致病突变很明显是纳米罕见的，并且将需要超出商业组织范围的个体化治疗，”她说。 

Glass 建议，合作是利用平台方法和集体能力在其中一些纳米罕见疾病中找到共性 [从而提高治疗效率] 的关键。“我们如何学习并尝试思考具有许多相似性和共性的不同基因、不同突变？” 这最终可能导致纳米稀有变得不那么稀有。

Glass，她的博士学位。在一种罕见的癌症中，她分享说她一直对遗传学和罕见疾病充满热情。然后在2020年，她自己的儿子被诊断出患有罕见病。沉浸在药物发现和开发中，现在她的孩子也有“N-of-1”突变，她想知道如何才能成功地为个别患者开发一种治疗方法。

“当时，我联系了 Stan Crooke 博士 [n-Lorem 的创始人兼首席执行官]，他是 RNA 靶向药物的先驱，”她说。“我立即学到了很多东西，并被这项任务所吸引。我加入 n-Lorem 是我职业生涯的有机演变，代表了我个人和职业激情的真正交集。” 自从加入 Crooke 以来，Glass 一直在努力建立一个基础设施，以帮助更多的患者。