2021-10-15
 
Venatorx 的新型抗生素之路——并阻止另一场大流行
2021年10月15日  

Venatorx 的新型抗生素之路——并阻止另一场大流行 中网时尚,stylechina.com

Venatorx 总裁兼首席执行官 Christopher J. Burns, Ph.D./Courtesy Venatorx Pharmaceuticals

根据美国疾病控制和预防中心的数据,在美国,每年至少有280 万人患有抗生素耐药性感染,超过 35,000 人死于这些感染。耐药病原体助长了抗生素耐药性危机。那些灵丹妙药——抗生素——不像以前那样有弹性。

严重缺乏资金

雪上加霜的是,由于缺乏经济激励,许多制药公司退出了抗生素业务。从本质上讲,在开发新抗生素方面私人投资和创新的减少正在阻碍抗击耐药性感染的努力。

为了帮助解决这个问题,位于宾夕法尼亚州马尔文的Venatorx Pharmaceuticals 是一家临床阶段的制药公司,正在开发针对多重耐药 (MDR) 细菌感染患者的治疗方法。

“制造一种治疗细菌的新药历来非常困难。细菌是活的有机体。它们已经存在了数十亿年。他们已经学会了如何抵御来自任何战线的攻击。细菌很聪明;Venatorx 总裁兼首席执行官 Christopher J. Burns 博士说:“你可以用抗生素给他们施加压力,但最终,他们会找到一种方法来规避它并降低其有效性。” 在一封电子邮件中。“抗微生物药物耐药性 (AMR) 不可避免,这就是为什么每隔 15 到 20 年,世界就需要一波新的抗生素浪潮。没有它们,感染会变得越来越难,而且不可避免地无法治疗。”

据 Venatorx 称,该公司的所有候选治疗药物都是在内部发现的。其最先进的开发阶段产品是 taniborbactam,一种可注射的 β-内酰胺酶抑制剂 (BLI)。β-内酰胺酶抑制剂阻断β-内酰胺酶的活性并防止β-内酰胺抗生素降解。

Venatorx 高管认为,taniborbactam 与第四代头孢菌素头孢吡肟联合使用,可以提供广谱治疗选择,以满足碳青霉烯类耐药病原体(包括耐碳青霉烯类肠杆菌属(CRE)和碳青霉烯类)感染患者未满足的医疗需求- 耐药铜绿假单胞菌 (CRPA); 由革兰氏阴性和革兰氏阳性易感病原体引起的疑似多种微生物感染;和可改造的生物恐怖病原体,例如伯克霍尔德氏菌。

Venatorx 目前正在招募头孢吡肟-taniborbactam 治疗复杂尿路感染 (cUTI) 患者的 III 期临床试验。该试验将评估头孢吡肟-坦尼波巴坦与美罗培南(另一种抗生素)在成人 cUTI(包括急性肾盂肾炎)中的安全性和有效性。

Cefepime-taniborbactam 也正在开发用于治疗医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎 (HABP/VABP)。

Venatorx 的第二个开发阶段产品是 VNRX-7145,一种口服生物可利用的 BLI,与第三代口服生物可利用的头孢菌素头孢布坦相结合,有可能保护合作抗生素免受超广谱 β-内酰胺酶和关键 CRE 的影响——包括那些表达肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶和苯唑西林酶碳青霉烯酶。

该候选药物旨在治疗由 MDR 革兰氏阴性病原体引起的感染,这些病原体对当前标准的口服和静脉内抗生素耐药,包括氟喹诺酮类、头孢菌素类和碳青霉烯类。

7 月, Venatorx宣布了其 VNRX-7145的 I 期单次递增剂量( SAD )和多次递增剂量( MAD )临床试验的正面顶线结果。I 期研究是一项由两部分组成的首次人体剂量范围研究,旨在评估递增口服药物剂量的安全性和药代动力学。

在第一部分中,受试者接受单次递增剂量的 VNRX-7145。在第二部分中,受试者连续 10 天接受多次递增剂量的 VNRX-7145。该公司表示,没有严重的不良事件,并且 VNRX-7145 在最高单剂量或多剂量给药时都具有良好的耐受性。VNRX-7145 具有出色的口服生物利用度、跨研究剂量的剂量比例药代动力学,并且很容易达到非临床研究中确定的功效暴露目标。

Venatorx 正在通过 I 期药物相互作用研究继续开发 VNRX-7145,该研究将对单剂量和多剂量 VNRX-7145和头孢布坦联合给药的安全性和药代动力学进行初步评估。预计将在 2021 年第四季度实现顶线业绩。

乙肝患者的希望

另一方面,全世界有超过 2.5 亿慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 慢性感染者面临肝病和肝癌并发症的风险。Venatorx 正在开发 VNRX-9945,一种核心蛋白变构调节剂 (CpAM),用于治疗慢性 HBV 感染。

VNRX-9945 是第三代高效双机制病毒复制抑制剂,具有抗核衣壳组装和 cccDNA 形成的活性。在临床前研究中,它在体外表现出对多种 HBV 基因型的广泛抗病毒活性,并将 HBV DNA 抑制到低于 HBV 感染小鼠模型的限定下限。

6 月下旬,Venatorx宣布在评估 VNRX-9945 的 I 期临床试验中对第一位患者给药,该试验将评估单次和多次递增剂量的 VNRX-9945 的安全性和药代动力学,在健康成人志愿者中口服给药。

“目前的一线治疗只能部分抑制 HBV 复制,不能治愈,需要无限期治疗,增加了患者的负担,”伯恩斯解释说。“需要新型 HBV 抑制剂来进一步抑制病毒复制并提供实现免疫控制所需的条件,称为‘功能性治愈’。”

同时,Venatorx 正在开发一类新型非 β-内酰胺分子,它们通过与 β-内酰胺相同的选择性机制杀死细菌,通过与细菌青霉素结合蛋白 (PBP) 结合来阻断细胞壁合成。这些新分子被设计成不会被任何 β-内酰胺酶降解。

鲍曼不动杆菌(A. baumannii)在世界卫生组织急需新型抗生素的细菌清单中被列为“优先级 1:关键”耐碳青霉烯类病原体。鲍曼不动杆菌主要与医院获得性感染有关,并且已经对大量抗生素产生抗药性,包括碳青霉烯类和第三代头孢菌素 - 用于治疗 MDR 细菌的最著名的可用抗生素。

2020 年,美国国家过敏和传染病研究所授予 Venatorx 320 万美元,用于通过 I 期临床试验推进其针对 MDR A. baumannii 的新型 PBP 抑制剂系列。如果满足所有项目里程碑,则有可能获得高达 4420 万美元的收益。

Venatorx 还在开发一种口服青霉素结合蛋白抑制剂 (PBPi),以解决淋病奈瑟菌对门诊使用的最后一种抗生素头孢曲松日益增长的耐药性问题。Venatorx 已鉴定出非 β-内酰胺转肽酶抑制剂,它们具有快速杀菌能力,不受 β-内酰胺酶的影响,并显示出对淋球菌的有希望的选择性活性,包括野生型菌株和具有赋予头孢曲松耐药性的 PBP 变体的分离株。

2019 年,抗击抗生素细菌生物制药加速器(CARB-X) 向 Venatorx 授予了高达 410 万美元的非稀释性资金,如果达到某些项目里程碑,则可能额外获得高达 890 万美元的资金。CARB-X 资金将帮助 Venatorx 将这些早期分子从命中到先导推进到 IND 支持研究。

“通常,大型制药公司会面临未满足的医疗需求,”伯恩斯指出。“但对于抗生素而言,今天的报销率实际上惩罚了医生和医院,因为他们开出更新、更先进的抗生素。因此,制药公司认为,投资 5 到 10 年开发一种新抗生素所产生的收入和利润不会产生投资回报,并且在很大程度上已经处于观望状态。 

修复破碎的经济模型

“需要一种改进的经济模式,”他继续说道,“一种激励和支持抗生素创新并确保药物在需要时可用并且新药不断研发的模式。

伯恩斯强调了两个提议的补救措施。

他说:“政策制定者可以轻而易举地实施两个明显的解决方案。” “通过PASTEUR 法案,这是一项政府订阅计划,激励和奖励小型创新生物技术公司投入多年的血汗和泪水来解决这个社会问题;并通过 DISARM 法案(制定抗微生物微生物创新战略法案)或类似法案,当医生和医院想要开一种挽救生命的新抗生素但目前被劝阻时,他们将摆脱经济套索。” 


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