2021-06-18
 
U Minnesota Research 的肿瘤 T 细胞治疗的下一个目标
2021年06月18日  

明尼苏达大学 团队的一项新研究表明,T 细胞可以被设计为在肿瘤微环境中更有效地迁移,从而有望在更广泛的人群和适应症中重现某些血液癌症患者亚群的显着结果。


T 细胞一直是两个有前途的癌症免疫疗法家族的关键,嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞和免疫检查点抑制剂。在今年早些时候美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了两项新的 Bristol Myers Squibb 的Breyanzi (lisocabtagene maraleucel)和Abecma (idecabtagene vicleucel)之后,现在有五种已上市的 CAR T 细胞疗法用于治疗一系列血液癌症,包括大 B -细胞和套细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。这些疗法是源自患者的 T 细胞,经过工程改造以表达 CAR,将它们引导至特定肿瘤。

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相比之下,免疫检查点抑制剂通过针对肿瘤或直接针对免疫细胞的天然免疫系统刹车组发挥作用。七种 FDA 批准的免疫检查点抑制剂允许 T 细胞杀死越来越多的血液和实体肿瘤,并显示出令人印象深刻的结果——但在一小部分患者中。


这两种方法在血液癌症中都更有效,实体瘤中的一个障碍是字面上的障碍。T 细胞必须在复杂、密集和僵硬的肿瘤微环境中迁移,这会误导和减慢免疫细胞的速度。


新纸,发表在自然通信,照在T细胞如何移动这些物理特征内,通知新的方法来合理工程师更有效的治疗的细胞中的光。


明尼苏达大学共济会癌症中心副教授、该论文的作者 Paolo Provenzano 说,T 细胞工程专注于癌症的识别和靶向。


“我们正在尝试添加一个部分:他们知道要杀死什么,他们如何到达那里?” 他说。


研究人员研究了胰腺导管腺癌 (PDAC),这是一种以有限的细胞毒性 T 细胞浸润而闻名的纤维化癌症。Provenzano 及其同事此前曾表明,抗纤维化疗法可以改善 PDAC 中的免疫细胞浸润,但该小组现在专注于合理设计 T 细胞本身的物理属性。


Provenzano 的团队首先在模拟肿瘤基质细胞外基质元素的专用人工 2-D 纳米结构平台上测试 T 细胞迁移。T 细胞使用片状伪足和丝状伪足来感知生物物理线索并引导 迁移,并且可以在更灵活和更僵硬的表型之间切换,以适应不同的条件。


Provenzano 说:“它们从来都不是全部或一个,它们处于这种滑动范围内,”由微管的肌肉样收缩介导。


研究人员发现,虽然在更像变形虫的表型中,细胞具有增强的速度和运动性,从而提高了细胞在基质中导航的速度和效率。研究人员使用化学治疗剂诺考达唑(已知会破坏微管的稳定性)来增加收缩力并诱导更多的阿米巴样表型,而另一种化学治疗剂紫杉醇则相反。具有诺考达唑诱导的阿米巴样表型的细胞可以收缩成更小的球,并且可以更快地射出突起,比紫杉醇诱导的更硬的细胞具有更好的运动性,并且在人工 3-D 基质和小鼠 PDAC 中的迁移速度快 50-100%模型肿瘤切片。


考虑到癌症治疗的个性化组合方法,这为 Provenzano 提出了危险信号,因为紫杉烷类药物通常用于治疗乳腺癌和胰腺癌等实体瘤。研究结果表明,“如果你试图引发身体自身针对这些肿瘤的免疫反应,或者与 T 细胞疗法混合,那么某些化学疗法可能并不正确,”他说。


化疗对 T 细胞微管的影响是短暂的,因此研究人员接下来探索了一种基因工程方法,使用 CRISPR 技术来设计缺乏 GEF-H1 的 T 细胞,他们假设这种基因介导细胞收缩。在 3-D 矩阵中,敲除线与对照相比迁移了 50%。


Provenzano 设想将不同的 T 细胞工程调整作为日益个性化的癌症治疗方法的一部分。被设计为更快迁移的细胞在纤维化肿瘤微环境中尤其有希望,在那里 T 细胞的移动速度大约只有其一半。


“他们在精疲力竭之前可以减少采样量,”他说。


T 细胞耗竭是CAR-T 疗法的一个关键限制 ,将它们与经过物理优化以加快迁移速度的 T 细胞结合可能对这些患者产生协同作用。


然而,如果肿瘤就像 T 细胞的独特障碍,那么不同的“运动员”——或团队——可能适合不同的癌症类型和患者。


“也许我们设计了五种不同的 T 细胞来克服不同的障碍,然后将它们混合在鸡尾酒中并将它们带回来。这就是我们认为的最终目标,”他说。


Provenzano 的实验室现在正在使用基于物理学的数学模型来预测最佳细胞是什么。


“我们还不知道物理上最优化的电池是什么样的,”他说。但这篇论文只是对第一个运动员的优化过程的第一次尝试。“这将是我实验室至少一半将在未来十年发表的内容。”


人们对这种方法很感兴趣,但 Provenzano 表示这项工作尚未商业化。他希望通过正在进行的 T 细胞疗法临床试验找到一个合作伙伴,该试验可以为他的团队的物理优化细胞增加一个手臂,但试验可能还需要数年时间。


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